孙衍伟医生的科普号

医脉通2014-05-16发表评论(1人参与)分享一项I期研究发现，一种新的突变选择性EGFR-TKI药物AZD9291，对晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者或能提供一种有希望的新治疗选择。大约有50%患者出现肿瘤缩小，该药物对于T790M突变的患者（60%患者检测到）疗效尤其突出，而T790M突变是EGFR治疗耐药的主要原因。主要研究者Pasi A. Jnne博士介绍，肺癌病人在经过EGFR激酶抑制剂治疗后病情出现进展后，目前还没有标准疗法。尽管现在还为时尚早，我们的研究表明AZD9291可能为这类病人提供一种有效的新治疗方案，同时还对皮肤副作用小，而目前的EGFR抑制剂通常会有皮肤毒性。EGFR突变发生在10-15%白人NSCLC患者和40%的亚洲NSCLC患者中。很多病人在起初对已批准的EGFR抑制剂厄洛替尼和阿法替尼反应良好，但最终会开始抵抗这些治疗，一般在10-14个月内。很多病人是因为另一种突变，即T790M突变出现耐药性。对于存在T790M突变的患者，唯一的稍微有些效果的治疗是联合两种EGFR抑制剂（阿法替尼和西妥昔单抗），但毒性非常大。本研究中，199名EGFR突变晚期NSCLC病人，在经历过1种或多种标准EGFR治疗后疾病出现进展，接受不同剂量的AZD9291治疗。所有剂量水平、所有亚组人群包括脑转移人群都会观察药物疗效。总体来说，51%患者的肿瘤缩小，在确认T790M突变的89名患者中，64%的患者对AZD9291有反应，T790M阴性患者为23%。在数据截止期，几乎所有患者仍持续有反应，最长持续8个多月。仍需要更长期的随访去确认这种治疗是否会延长总生存期。鉴于目前的数据表明AZD9291在T790M突变患者中效果更好，将来对于此药的研究可能限定在这个亚组人群中。重要的是，AZD9291可选择性靶向肿瘤的EGFR，比已批准的EGFR TKI药物造成更少的皮肤毒性。因为现在的药物会同时阻断肿瘤突变的EGFR和皮肤（和其他器官）中的正常EGFR，通常导致严重的皮疹或痤疮，而AZD9291主要作用于肿瘤的突变EGFR。专家观点：Peter P.Yu教授根据该项研究结果，ASCO候任主任委员、来自Palo Alto医学基金会肿瘤中心主任的肿瘤学家Peter P.Yu教授发表了自己的看法，详情如下：我想要强调一下，我们认为这一研究有趣的几点原因。首先该研究是对耐药性的研究。几十年来，这都是癌症化疗的祸根：一开始对化疗敏感的药物变得耐药。如何理解并克服耐药性是一个很难攻克的问题。然而，分子靶向治疗为肿瘤生物学带来了新的理念，我们发现了能够驱动这种类型肺癌的基因突变，随后研制了第一代的EGFR靶向治疗药物。但是，我们都目睹了与化疗药物治疗相同的结局：耐药性的发生。因为我们对这些癌症的发病机理有了更深入的理解，我们也能够更快的理解耐药性产生的原因。产生新的突变后，我们需要研制针对这些新的突变的靶向药物。不仅如此，此外，这些肿瘤变得与正常组织的差异更大，我们就需要调整新的靶向治疗目标，从而使毒性作用减少。该研究中，第一代药物的两种主要的限制性毒性是腹泻和皮疹，现在其出现的频率更少了，强度也更低了。AZD9291的皮肤毒性较小，对肿瘤突变的定向更加精确，能使健康的组织保持其正常胚系的EGFR状态。该研究的第二方面，这是一个国际合作项目。肿瘤的基因突变不是完全一致的。有些地区（例如亚洲），这些突变是很常见的。通过全社会的共同努力，我们通过信息共享使学术交流速度更快了。这也是该研究的另一个独特之处。AZD9291有望用于治疗易瑞沙、特罗凯等耐药后的肺癌(2014-03-23 13:52:49)转载▼标签：9291新药耐药易瑞沙t790m分类：靶向药物资料试验药物EGFR 抑制剂AZD9291有望用于治疗抵抗性NSCLC要点AZD9291是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活的和抗性突变的EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者，50%的抗EGFR治疗获得性耐药（比如易瑞沙、特罗凯、凯美纳的耐药）是由T790M突变引起的，AZD9291可使这一挑战性的突变无效。AZD9291对于野生型EGFR的效果很小，因此比现有的EGFR抑制剂副作用更小。大约50%的对表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂产生抗性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生第二次突变。目前没有EGFR抑制剂将T790M作为靶标，如果在研化合物AZD9291能够在患者中证明其与临床前研究同样的有效性的话，阿斯利康公司可能会改变这一状况。10月19日至23日在波士顿举行的分子靶标和癌症治疗国际会议上，阿斯利康公司肿瘤学创新药品部部长Susan Galbraith博士在新闻发布会上报道了早期研究成果（见摘要B212）。Susan Galbraith说：“针对晚期NSCLC患者出现的抵抗性第二次突变，目前没有合适的药物对其进行治疗，这成为一个未满足的关键领域”。AZD9291强效抵抗T790MAZD9291是一个口服的、不可逆的、第三代选择性EGFR抑制剂，可作用于激活的EGFR和抗性突变的EGFR（T790M）。Susan Galbraith说：“阿斯利康的化学家们设计了一个突破早期疗法限制的化合物，开发出了一种新的能够克服激酶两次突变的抑制剂，这一创新性的突破发现了一系列的分子，这些分子能够靶向于比正常EGFR更潜在的激活的和抗性突变的EGFR，这导致开发出了新的EGFR激酶抑制剂：AZD9291”。AZD9291的作用机制和功能活性通过离体和在体实验评价，实验利用许多包含不同的 EGFR突变或野生型 EGFR的细胞系完成。一般认为野生型 EGFR抑制剂导致可见于现有 EGFR抑制剂的剂量限制毒性，例如皮疹和腹泻。Susan Galbraith在报道中讲到，AZD9291强力抑制EGFR的磷酸化作用，通过磷酸化作用才能激活突变并且抵抗离体细胞系，对应于野生型EGFR细胞系作用很小。AZD9291使得肿瘤“具有深远意义的后退”，在激活的细胞系中观察到了178%的生长抑制，在抗性突变的模型（两次突变）的模型中的生长抑制为119%。Galbraith博士说：“假设人类癌症和生物标记行为与小鼠移植瘤类似，那么这些模拟实验建议一天给予7至17毫克的AZD9291就能对EGFR激活型和T790M激活型（抗性突变型）晚期NSCLC患者有效”。临床I 期初步实验结果喜人2013年在阿姆斯特丹举办的欧洲癌症会议，正在进行的临床I 期初步实验结果证实使用AZD9291的26名患者中的12人（46%）局部肿瘤收缩。这些病人中的12人有T790M突变，对其中7人（58%）有作用，其他病人病情稳定。Galbraith博士说：“对于有效持续时间，我能告诉你的是，对于3月份给药的第一个病人仍然有效，在研究早期很难说平均无进展生存期会有多长，但是我们确实看到了对于病人仍然有效。”Galbraith博士告诉媒体，正在招收更多的病人进行全球研究，并且正在进行AZD9291更高剂量的研究，“实验进行得很好，我们得到了令人兴奋的数据”。医脉通整理报道，转载请注明出处。

ASCO2013：西妥昔单抗联合化疗一线治疗转移性结直肠癌结局优于贝伐单抗2013-07-29 08:53 来源：丁香园作者：ecoliDH5字体大小-|+在针对转移性结直肠癌患者进行一线治疗时，应通过哪种靶向药物与化疗进行联合治疗?一项德国新临床试验(FIRE-3)表明，对于未发生KRAS基因突变的患者而言，在联用FOLFIRI化疗方案(叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康)时，西妥昔单抗(爱必妥, 英克隆系统公司)似乎比贝伐单抗更为有效(阿瓦斯汀，基因泰克公司)。尽管两个研究组在无进展生存期方面近似(10.0 vs 10.3个月)，但接受西妥昔单抗治疗患者的总生存期(28.7个月)长于贝伐单抗组患者(25.0个月)。研究首席作者、德国慕尼黑大学肿瘤内科教授Volker Heinemann(医学与理学)博士称，“关键性发现是，西妥昔单抗治疗患者的生存期显著长于贝伐单抗组患者。”Heinemann 博士解释称，“FOLFIRI与西妥昔单抗一线联合治疗方案具有重要的临床价值，期中位总生存期为3.7个月”。风险比为0.77(P = .017)，也就是说，“在观察阶段，降低了23%的死亡风险”。在美国临床肿瘤学会2013年年会上，Heinemann博士发布了上述结果。目前，西妥昔单抗和贝伐单抗均被批准用于联合化疗进行一线治疗，二者应用范围均较为广泛，但直至该研究之前，尚不清楚野生型KRAS患者更适用于何种治疗策略。据作者透露，截至目前，尚未有针对抗EGFR(如西妥昔单抗)及抗VEGF(如贝伐单抗)药物联合FOLFIRI方案一线治疗策略进行头对头比较的相关报道。在研究进行地德国，FOLFIRI是一种针对转移性结直肠癌患者的常规化疗方案。与之相反，美国患者更常通过FOLFOX方案(叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂)治疗。之前的研究表明，在联合西妥昔单抗及贝伐单抗进行治疗时，两组化疗方案均具有有效性，目前，另一项头对头考察贝伐单抗与FOLFOX联合方案及西妥昔单抗联合FOLFOX方案的对比研究正在进行之中。亚组分析证明缓解率更佳在目前研究中，Heinemann博士及其同事将592例携带野生型KRAS的转移性结直肠癌患者进行了随机分配，接受FOLFIRI(Tournigand方案)治疗，在两周的周期中，联合西妥昔单抗(第一天400 mg/m2, 此后每周进行250 mg/m2 治疗[A组])，或贝伐单抗(每两周5 mg/kg [B组])治疗。A组治疗中位维持时间为4.7个月，B组为5.3个月。意向治疗分析表明，AB两周的总缓解率相当(62% vs 57%; 比值比, 1.249)，但也同时发现，A组可评价患者具有显著优势。Heinemann博士解释称，对于可进行药效评价的患者，其总缓解率为72.2% vs 63.1% (P = .017)，西妥昔单抗组结果较好。在意向治疗人群中，中位无进展生存期近似，但接受西妥昔单抗治疗的患者在总生存率方面显著较好。两组患者的60天死亡率均较低(1.01% vs 2.71%)。未解问题哥伦布市俄亥俄州立大学综合癌症中心主任医师Richard M. Goldberg博士评论认为，该研究分组质量较高，可适用于许多高质量的研究。“但在针对总缓解率进行次级分析时，仅使用了可评价患者，这就造成了一些问题，因为我们并不能确切得知研究者是如何圈定这一患者组群的。”他对《Medscape医学新闻》说，“可能有些人会认为，重要的是意向治疗分析，” Goldberg博士并未参与该项研究。“我的确认为患者生存存在差异，但话虽如此，我们理应尽量搞清楚造成这种差异的缘由是什么，”Goldberg博士说，“我认为，初始治疗方案导致了该差异，但对此我并不能确认。”他继续表示，目前有多种药物可用于该患者群体治疗，此外还有手术和放疗等手段。“因此，这些手段都可能有利于患者生存。”他指出，患者的中位治疗时间仅为5个月，但生存曲线却一直延续至24个月时，这一点研究并未予以单独列出。“我认为，研究人员应该回头对患者的后续治疗情况进行考察，并确定相关治疗如何对最终结局产生影响。”还应对其他因素进行考量，比如，两种靶向药物的毒性特征。“我们还需搞清，如何对目前患者所使用的各种治疗手段进行最佳配置。” Goldberg博士称，“由于目前对结肠癌的异质性刚有了初步了解，并且患者基因组异常存在差异，因此可能应针对不同患者展开不同的治疗手段。”

阿法替尼（BIBW2992）编辑阿法替尼是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。中文名阿法替尼商品名称Gilotrif英文名称afatinib汉语拼音AFatinipian目录1药品说明2药效及药代动力学3作用机制4审批和使用5主要研究发展肺癌其他癌症6研究资料总览疗效和安全性综合LUX-Lung 3与LUX-Lung 6的主要研究结果:药品说明编辑【适应症】适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。【用法用量】GILOTRIF的推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用GILOTRIF。【不良反应】最常见的毒副作用是腹泻、阿法替尼价格疗效皮疹、恶心、高血压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。【注意事项】（1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。阿法替尼规格对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。（2）大疱和剥脱性皮肤疾病：阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。（3）间质性肺病(ILD)：在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止GILOTRIF。（4）肝毒性：在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。（5）角膜炎：在0.8%患者中发生。（6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。【规 格】40mg*28片/盒2药效及药代动力学编辑阿法替尼是一种口服药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。Ⅱb/Ⅲ期随机研究表明，与安慰剂+最佳支持治疗相比，阿法替尼+最佳支持治疗治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者，未改善患者总生存，但显著改善了无进展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。另一项研究（LUX-LUNG2）结果显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数（61%）患者接受阿法替尼治疗后，肿瘤显著缩小、肿瘤进展时间较晚、生存期较长。这些结果初步证实阿法替尼是比较有前途的靶向药物。它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼及吉非替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，单抑制EGFR，BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。英国伦敦盖伊医院皇家医学院James Sr等对各种实体瘤病人中进行了研究，Ⅰ期临床研究显示具有EGFR突变的NSCLC患者可获得令人鼓舞的结果，20%的患者得到持续性的PR(女性2例和男性1例)，其中2例显示EGFR第19外显子的缺失，该突变类型多见于女性、非吸烟者和腺癌患者。BIBW2992每日口服50mg有良好的耐受性。BIBW2992Ⅱ期临床研究显示，具有EGFR突变的NSCLC患者，对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药时，BIBW2992仍对其有抗瘤活性的潜力。因其是唯一对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用。鉴于前期临床研究中的出色数据，该药在2008年2月15日通过美国FDA的快速审批通道。目前即将进行一项国际多中心Ⅲ期临床试验，研究BIBW2992应用于既往表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的NSCLC，这将为NSCLC患者带来一种可能性。3作用机制编辑阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂，能抑压信息传导和阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于通过ErbB家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发，所以同时抑制多个ErbB家族成员(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能较有效地中断下游信息传导。[1]于癌细胞中，ErbB家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表现或运作异常，有机会引发各种实质固态肿瘤。受体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平，引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制﹕受体变异(例如﹕肺癌肿瘤EGFR变异)、受体过度表现(例如﹕乳癌肿瘤HER2过度表现)或配体(ligand)过度表现。[1]4审批和使用编辑基于在临床研究的取得突破性疗效结果，阿法替尼早前被纳入美国食品及药物管理局（FDA）优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚无满意的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通道，以加快提供突破性的药物予有需要的患者。[1]阿法替尼于 2013年7月12日获美国食品及药物管理局（FDA）核准上市，作为新型一线治疗药物，应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失突变或外显子21（L858R）替代突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。[1]欧盟药物管理机构（European Medicines Agency）亦于2013年7月25日核准“阿法替尼”用于医治因表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。[1]中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局（TFDA）亦早于2013年5月17日抢先核准阿法替尼药物上市。[1]5主要研究发展编辑肺癌LUX-Lung临床研究计划，现正探讨阿法替尼用于中晚期非小细胞肺癌患者的疗效。两个关键性的第三期研究﹕LUX-Lung 3(n=345)和LUX-Lung 6(n=364)为至今最大、最有力和最贯彻始终的临床注册研究计划，针对因EGFR突变而导致的晚期非小细胞肺癌。于2013年，LUX-Lung 3研究结果在临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Ontology)刊出，而LUX-Lung 6研究结果则在美国临床肿瘤学会(ASCO)周年会议上发表。[1]美国临床肿瘤医学会（ASCO）官方年会发表的数据证明，病人经过崭新试验性化合物阿法替尼治疗后长达一年时间，其肿瘤才恢复生长，相反那些接受化学治疗 (吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin)的病人，不到六个月后肿瘤便复发。经过独立审查的肿瘤评估数据显示，阿法替尼的无疾病恶化存活期(PFS)是11个月， 相比化疗的PFS只有5.6个月更为优胜。此外，接受阿法替尼治疗的病人，接近一半(47%)于疗程一年后依然生存而且病情无恶化，而接受化疗的病人却只有2%维持这个状况。[1]作为LUX-Lung临床研究计划一部分，现时其有八项研究同时进行中，研究项目的设计皆以分析“亚法替尼”在中晚期非小细胞肺癌各种环境的疗效（包括出现EGFR突变的非小细胞肺癌患者和持续患病的患者）为目标。[1]其他癌症阿法替尼亦被选作多种肿瘤类别研究用途，现正进行头颈癌等的晚期临床试验。[1]6研究资料总览编辑疗效和安全性LUX-Lung 3与LUX-Lung 6是多中心临床试验、随机化及开放标示的第三期研究，旨在比较“阿法替尼”和化疗(分别为培美曲塞pemetrexed/顺铂cisplatin 和吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin)，用作一线治疗患上中晚期转移性、因EGFR突变的非小细胞肺癌患者[1]这些关键性的第三期研究提出有力证据显示阿法替尼相对传统化疗(分别为培美曲塞/顺铂和吉西他滨/ 顺铂)，疗效更加卓越。此外，两份研究报告一致证明“阿法替尼”的疗效和安全性，进一步增强大家对研究成果的信心。[1]阿法替尼（BIBW2992）编辑阿法替尼是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。中文名阿法替尼商品名称Gilotrif英文名称afatinib汉语拼音AFatinipian目录1药品说明2药效及药代动力学3作用机制4审批和使用5主要研究发展肺癌其他癌症6研究资料总览疗效和安全性综合LUX-Lung 3与LUX-Lung 6的主要研究结果:药品说明编辑【适应症】适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。【用法用量】GILOTRIF的推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用GILOTRIF。【不良反应】最常见的毒副作用是腹泻、阿法替尼价格疗效皮疹、恶心、高血压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。【注意事项】（1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。阿法替尼规格对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。（2）大疱和剥脱性皮肤疾病：阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。（3）间质性肺病(ILD)：在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止GILOTRIF。（4）肝毒性：在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。（5）角膜炎：在0.8%患者中发生。（6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。【规 格】40mg*28片/盒2药效及药代动力学编辑阿法替尼是一种口服药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。Ⅱb/Ⅲ期随机研究表明，与安慰剂+最佳支持治疗相比，阿法替尼+最佳支持治疗治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者，未改善患者总生存，但显著改善了无进展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。另一项研究（LUX-LUNG2）结果显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数（61%）患者接受阿法替尼治疗后，肿瘤显著缩小、肿瘤进展时间较晚、生存期较长。这些结果初步证实阿法替尼是比较有前途的靶向药物。它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼及吉非替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，单抑制EGFR，BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。英国伦敦盖伊医院皇家医学院James Sr等对各种实体瘤病人中进行了研究，Ⅰ期临床研究显示具有EGFR突变的NSCLC患者可获得令人鼓舞的结果，20%的患者得到持续性的PR(女性2例和男性1例)，其中2例显示EGFR第19外显子的缺失，该突变类型多见于女性、非吸烟者和腺癌患者。BIBW2992每日口服50mg有良好的耐受性。BIBW2992Ⅱ期临床研究显示，具有EGFR突变的NSCLC患者，对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药时，BIBW2992仍对其有抗瘤活性的潜力。因其是唯一对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用。鉴于前期临床研究中的出色数据，该药在2008年2月15日通过美国FDA的快速审批通道。目前即将进行一项国际多中心Ⅲ期临床试验，研究BIBW2992应用于既往表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的NSCLC，这将为NSCLC患者带来一种可能性。3作用机制编辑阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂，能抑压信息传导和阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于通过ErbB家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发，所以同时抑制多个ErbB家族成员(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能较有效地中断下游信息传导。[1]于癌细胞中，ErbB家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表现或运作异常，有机会引发各种实质固态肿瘤。受体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平，引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制﹕受体变异(例如﹕肺癌肿瘤EGFR变异)、受体过度表现(例如﹕乳癌肿瘤HER2过度表现)或配体(ligand)过度表现。[1]4审批和使用编辑基于在临床研究的取得突破性疗效结果，阿法替尼早前被纳入美国食品及药物管理局（FDA）优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚无满意的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通道，以加快提供突破性的药物予有需要的患者。[1]阿法替尼于 2013年7月12日获美国食品及药物管理局（FDA）核准上市，作为新型一线治疗药物，应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失突变或外显子21（L858R）替代突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。[1]欧盟药物管理机构（European Medicines Agency）亦于2013年7月25日核准“阿法替尼”用于医治因表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。[1]中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局（TFDA）亦早于2013年5月17日抢先核准阿法替尼药物上市。[1]5主要研究发展编辑肺癌LUX-Lung临床研究计划，现正探讨阿法替尼用于中晚期非小细胞肺癌患者的疗效。两个关键性的第三期研究﹕LUX-Lung 3(n=345)和LUX-Lung 6(n=364)为至今最大、最有力和最贯彻始终的临床注册研究计划，针对因EGFR突变而导致的晚期非小细胞肺癌。于2013年，LUX-Lung 3研究结果在临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Ontology)刊出，而LUX-Lung 6研究结果则在美国临床肿瘤学会(ASCO)周年会议上发表。[1]美国临床肿瘤医学会（ASCO）官方年会发表的数据证明，病人经过崭新试验性化合物阿法替尼治疗后长达一年时间，其肿瘤才恢复生长，相反那些接受化学治疗 (吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin)的病人，不到六个月后肿瘤便复发。经过独立审查的肿瘤评估数据显示，阿法替尼的无疾病恶化存活期(PFS)是11个月， 相比化疗的PFS只有5.6个月更为优胜。此外，接受阿法替尼治疗的病人，接近一半(47%)于疗程一年后依然生存而且病情无恶化，而接受化疗的病人却只有2%维持这个状况。[1]作为LUX-Lung临床研究计划一部分，现时其有八项研究同时进行中，研究项目的设计皆以分析“亚法替尼”在中晚期非小细胞肺癌各种环境的疗效（包括出现EGFR突变的非小细胞肺癌患者和持续患病的患者）为目标。[1]其他癌症阿法替尼亦被选作多种肿瘤类别研究用途，现正进行头颈癌等的晚期临床试验。[1]6研究资料总览编辑疗效和安全性LUX-Lung 3与LUX-Lung 6是多中心临床试验、随机化及开放标示的第三期研究，旨在比较“阿法替尼”和化疗(分别为培美曲塞pemetrexed/顺铂cisplatin 和吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin)，用作一线治疗患上中晚期转移性、因EGFR突变的非小细胞肺癌患者[1]这些关键性的第三期研究提出有力证据显示阿法替尼相对传统化疗(分别为培美曲塞/顺铂和吉西他滨/ 顺铂)，疗效更加卓越。此外，两份研究报告一致证明“阿法替尼”的疗效和安全性，进一步增强大家对研究成果的信心。[1]

最新版“胰腺癌NCCN指南V.2.2011之化疗方案‘吉西他滨+厄洛替尼’”解读陈俭云陈茂松崔海宁（海南医学院附属医院普通外科，海南海口570102；海南医学院肿瘤研究所，海南海口570102）最新版的胰腺癌NCCN指南V.2.2011中关于一般情况良好、能接受化疗的胰腺癌有远处转移的患者，推荐“吉西他滨+厄洛替尼”作为一线化疗方案，推荐等级为最高级“1类”。胰腺癌是一种恶性程度很高的肿瘤，居美国恶性肿瘤死亡原因的第4位，我国第5位，全世界每年约有300000人死于胰腺癌，且其发病率和死亡率近年来均有增加的趋势[1]。2009年美国胰腺癌新发42470例(男21050例，女21420例)，死亡35240例(男18030例，女17210例)。1980年到2000年的20年间，上海市胰腺癌发病率和死亡率分别从肿瘤第10位上升至第8位和第6位，发病率和死亡率各上升了50%左右。2000年，上海市每10万人中就有6人患上胰腺癌，其中5.5人死亡[2]。由于胰腺癌发病隐匿，早期缺乏特异性的临床表现，发现时往往已是晚期，因此手术切除率低，只有10%～20%的病人适合手术治疗，约有80%以上的病人需化疗和放疗等辅助治疗延长生存期，目前胰腺癌的1年生存率仅为8%左右，5年生存率仅为4%左右，可切除胰腺癌的中位生存期(mediansurvivaltime,MST)为15～19个月，局部晚期胰腺癌患者的MST为6～10个月，而转移性胰腺癌患者的MST仅3～6个月[1,3,4]。因此，提高胰腺癌辅助治疗的效果是改善胰腺癌预后的重要措施。单药治疗有效的药物有氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)、吉西他滨(gemcitabine,GEM,Gemzar,健择)、紫杉醇、奥沙利铂、卡培他滨和顺铂等，其中吉西他滨单药治疗胰腺癌效果较好，1996年美国FDA批准吉西他滨为治疗胰腺癌的标准方案。然而胰腺癌对化疗药物的敏感性差，对绝大部分化疗药物耐药，常常导致化疗失败。因而，寻找提高胰腺癌化疗药物敏感性的方法，对提高胰腺癌的治疗效果，改善胰腺癌的预后将具有十分重要的意义。目前研究认为，化疗药物的作用机制为诱导肿瘤细胞产生细胞毒作用，其最后共同通路为活化蛋白激酶引起肿瘤细胞凋亡，而导致肿瘤化疗失败的主要原因是肿瘤细胞凋亡受抑[5]。肿瘤分子靶向治疗是近年来最活跃的研究领域，EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor表皮生长因子受体)是受体ErbB家族的一员，蛋白分子量170kd,可促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、提高肿瘤细胞的运动、粘着和侵袭能力，从而增加肿瘤向周边及远处侵袭转移的机会，研究表明EGFR的过表达影响胰腺癌细胞的生长[6]。胡伟国等[7]研究结果发现，EGFR蛋白在胰腺癌组织和癌旁组织中的阳性率分别为73.5%(36/49)和16.3%(8/49),两者差异有统计学意义(P<0.05)< span="">。XiongHQ等[8]研究发现，EGFR在90%的胰腺癌中高表达。厄洛替尼(Erlotinib)是一种小分子表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-TKIs)，能抑制肿瘤细胞的生长。一项厄洛替尼联合吉西他滨治疗进展性胰腺癌的Ⅲ期临床试验结果显示，与单药吉西他滨相比，厄洛替尼联合吉西他滨的中位生存期明显延长(6.24月vs5.91月，p=0.034);1年生存率分别为23%和17%[9]。2005年11月美国FDA批准“吉西他滨+厄洛替尼”用于局部晚期不可切除或有远处转移的胰腺癌患者。罗氏也已将“吉西他滨+厄洛替尼”作为晚期胰腺癌一线治疗药在欧洲批准上市。细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(programmedcelldeath,PCD)，在维持健康器官组织稳定性和包括肿瘤、神经退性疾病、自身免疫性疾病及病毒感染等疾病的发病机理中起重要的作用[10]。凋亡机制的核心成分是一类蛋白水解酶，现统称为半胱氨酸蛋白激酶(caspase)。细胞凋亡的启动目前认为主要是通过细胞膜和线粒体两条途径。前者是通过细胞膜的死亡受体和具有死亡区域的Fas相关蛋白(Fas-associatedproteinwithdeathdomain,FADD/MORT1)启动caspase-8，后者通过凋亡激活因子1(apoptosisactivatingfactor1,Apaf-1)启动caspase-9。两者均通过一系列的酶促反应，激活凋亡效应分子caspase-3和caspase-7，导致DNA及核分解，使细胞凋亡。研究发现，恶性肿瘤通常表现出细胞增生亢进及细胞凋亡减少，抗凋亡机制在肿瘤细胞发生发展中起着重要的作用；而化疗的主要机制是诱导肿瘤细胞凋亡[11]。肿瘤细胞通过凋亡抑制因素的活化或凋亡促进因素的失活而对化疗药物的敏感性降低。凋亡抑制蛋白(inhibitorofapoptosisprotein,IAP)的过表达是肿瘤细胞化疗敏感性下降的重要机制。IAP是Crook[12]等于1993年在杆状病毒中发现的一类新的癌基因家族。目前发现的人类凋亡抑制基因共有NIAP，cIAPl，cIAP2，XIAP，survivin，KIAP，livin，apollon等8种，生存素蛋白(survivin)是作用最强的一种[13]。Survivin为Ambrosini等[14]于1997年发现的IAP家族的一员，其基因定位于17q25，mRNA全长1653bp，编码分子量约16.5kd含142个氨基酸的蛋白质，其蛋白质的N端只有一个BIR(baculovirusIAPrepeat，杆状病毒IAP重复序列)结构域，BIR分子中含有对抑制凋亡有重要作用的氨基酸残基Trp67，Pro33和Cys84，通过这些残基抑制caspase-3，caspase-7的活性；其蛋白质C端是一个由40个氨基酸组成的α螺旋结构，与细胞分裂微管结合，可抑制细胞凋亡[15]。同时survivin的表达具有细胞周期依赖性，特异性表达在G2/M期，通过与细胞有丝分裂纺锤体的微管结合，参与对细胞基因转录的调节，促进细胞增殖活性[16]。Satoh等[17]研究了4株胰腺癌细胞系和56例人胰腺癌组织，显示survivin在肿瘤组织内高表达，而非肿瘤的胰腺组织中不表达，survivin表达水平的增高与肿瘤的凋亡指数降低有显著的关系。survivin的过量表达导致肿瘤细胞对化疗药物诱导凋亡的抵抗，相反，针对survivin的RNAi治疗导致肿瘤细胞的凋亡和化疗敏感性的增加[18]。如前所述，Survivin通过Caspase等途径抑制细胞凋亡。QiangWang等[19]报道，在成纤维细胞瘤中EGFR可通过磷酸肌醇3激酶信号转导途径增加Survivin的表达，从而发挥抑制细胞凋亡的作用，在肿瘤的发生、发展中发挥作用。惠燕的研究[20]表明在宫颈浸润癌及癌前病变组织中Survivin、EGFR间的表达均呈显著正相关；EGFR通过磷酸肌醇激酶途径上调survivin的表达[21]。一直以来都认为肿瘤的发生是多个基因发生异常改变而引发的,不同组织来源的肿瘤其发生异常改变的基因组合不同,那么探讨不同类型肿瘤所对应的特异性基因组合就成为肿瘤诊断治疗的一个未来新进展。EGFR在宫颈细胞发生恶性转变初期可能就开始促进Survivin蛋白和survivinmRNA的表达，并随着临床分期的进展相互协同促进宫颈癌的进展，二者在宫颈癌的发生发展中扮演重要角色，提示Survivin、EGFR可能为宫颈癌早期联合诊断的肿瘤特异性标记物基因组合，另外可做为一个可靠的预后标志因子，提供预后信息和指导临床治疗[20]。厄洛替尼联合吉西他滨虽提高了生存期，但中位生存时间及1年生存率提高有限，如何提高分子靶向药物和化疗药物治疗胰腺癌的疗效变得急切而深远的意义。参考文献：[1]AhmedinJD,RebeccaS,ElizabethW,etal.CancerStatistics,2009[J].CACancerJClin2009;59:225-249.[2]李新建.上海市胰腺癌的流行现状和趋势研究.外科理论与实践[J].2002;7(5):342-345.[3]AristuJ,CanonR,PardoF,etal.Surgicalresectionafterpreoperativechemoradiotherapybenefitsselectedpatientswithunresectablepancreaticcancer[J].AmJClinOncol,2003;26(1):30-36.[4]BreslinTM,HessKR,HarbisonDB,etal.Neoadjuvantchemoradiotherapyforadenocarcinomaofthepancreas:treatmentvariablesandsurvivalduration[J].AnnSurgOncol.2001;8:123-132.[5]PeronaR,Sanchez-PerezI.Controlofoncogenesisandcancertherapyresistance[J].BrJCancer,2004;90(3):573-7.[6]BuckE,EyzaguirreA,BrownE,etal.Rapamycinsynergizeswiththeepidermalgrowthfactorreceptorinhibitorerlotinibinnon-small-celllung,pancreatic,colon,andbreasttumors[J].MolCancerTher,2006,5(11):2676-2684.[7]胡伟国,王春友,刘涛等.SHH、EGFR和PCNA蛋白在胰腺癌组织中的表达及其意义[J].癌症,2007,26(9):947-951.[8]XiongHQ,RosenbergA,LoBuglioA,etal.Cetuximab,amonoclonalantibodytargetingtheepidermalgrowthfactorreceptor,incombinationwithgemcitabineforadvancedpancreaticcancer:amulticenterPhaseIItrial.JClinOncol.2004;22:2610–2616.[9]MalcolmJ.Moore,DavidGoldstein,etal.Erlotinibplusgemcitabinecomparedwithgemcitabinealoneinpatientswithadvancedpancreaticcancer:AphaseIIItrialofthenationalcancerinstituteofcanadaclinicaltrialsgroup.JClinOncol2007;25(15):1960-1966[10]ThompsonCB.Apoptosisinthepathogenesisandtreatmentofdisease[J].Science,1995;267:1456-62.[11]NicholsonDW.Frombenchtoclinicwithapoptosis-basedtherapeuticagents[J].Nature.2000;407:810-816.[12]CrookNE,ClemRJ,MillerLK.Anapoptosis-inhibitingbaculovirusgenewithazinefinger-likemotif[J].JVirol.1993;67:2168-74.[13]ShinS,SungBI,ChoYS,etal.Ananti-apoptoticproteinhumansurvivinisadirectinhibitorofcaspase-3andcaspase-7[J].Biochemist,2001;40(4),1117-1123.[14]AmbrosiniG,AdidaC,AltieriDC.Anovelanti-apoptosisgene,survivin,expressedincancerandlymphoma[J].NatureMed,1997;3(8):917-921.[15]HauserHP,BardroffM,PyrowolakisG,JentschS.AGiantUbiquitin-conjugatingEnzymeRelatedtoIAPApoptosisInhibitiors[J].JCellBiol,1998;141:1415-1422.[16]CaldasH,JiangY,HollowayMP,etal.Survivinsplicevariantsregulatethebalancebetweenproliferationandcelldeath[J].Oncogene.2005;1:1-14.[17]SatohK,KanekoK,HirotaM,etal.Expressionofsurviviniscorrelatedwithcancercellapoptosisandisinvolvedinthedevelopedinthedevelopmentofhumanpancreaticductcelltumors[J].Cancer.2001;92:271-278.[18]LiuWS,YanHJ,QinRYetal.siRNAdirectedagainstsurvivinenhancespancreaticcancercellgemcitabinechemosensitivity[J].DigDisSci.2009;54(1):89-96.[19]QiangWang,MarkI.GreeneEGFRenhancesSurvivinexpressionthroughthephosphoinositide3(PI-3)kinasesignalingpathway[J].ExperimentalanMolecularPathology,2005,79(2):100-107[20]惠燕.Survivin在人宫颈癌及癌前病变组织中的定量分析及与VEGF、EGFR相关性研究.三峡大学硕士学位论文,2009,27-29[21]ChristopherM.Lee,DennisC.Shrieve,KarenA.Zempolichetal.Correlationbetweenhumanepidermalgrowthfactorreceptorfamily(EGFR,HER,HER3,HER4),phosphorylatedAkt(P-Akt),andclinicaloutcomesafterradiationtherapyincarcinomaofthecervix[J].GynecologicOncology,2005,99(2)：415-421

医脉通2013-06-18发表评论分享 6月17日，由广东省人民医院吴一龙教授等人开展的FASTACT-2研究内容在线发表于《The Lancet Oncology》。此前，FASTACT这项随机，安慰剂对照的2期临床研究结果已经表明：化疗和厄洛替尼联合交叉能够显着延长晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）。因此研究者们开展FASTACT-2研究，在相似的患者人群中开展3期研究。（下载全文：The Lancet Oncology,17 June 2013）研究内容： 在这项3期临床试验中，纳入未经处理的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者，通过一个交互式网络应答系统以1:1的比例随机分配，按照疾病分期，肿瘤组织学，吸烟状况以及化疗方案进行分层。化疗联合厄洛替尼组患者接受：6个疗程吉西他滨（1250 mg/m2，d1、d8，静脉注射）联合铂类（卡铂 5×曲线下面积或顺铂75mg/m2，静脉注射，d1）联合穿插的厄洛替尼（150mg/d,d15-28），化疗联合安慰剂组则接受化疗及安慰剂口服，每4周为1周期。 一个独立的小组负责监测数据和安全，交互式网络应答系统公司外的任何人都按盲法接受治疗的分配。患者继续接受厄洛替尼或安慰剂直到疾病进展或不可接受的毒性或死亡，所有安慰剂组的患者在疾病进展的时候将提供二线厄洛替尼的治疗。主要终点是意向性治疗人群的PFS。具体结果： 从2009年4月29日至2010年9月9日，共451例患者被随机分配到化疗联合厄洛替尼组（n=226）或化疗加安慰剂组（n=225）。化疗联合厄洛替尼组与化疗加安慰剂组相比，PFS得到显着延长（中位PFS 7.6个月[95％CI 7.2 -8.3]，VS 6.0个月[5.6 -7.1]，风险比HR为0.57 [0.47-0.69]，P<0.0001）。化疗联合厄洛替尼与化疗加安慰剂组患者的中位总生存期分别为18.3个月（16.3-20.8）个月和15.2个月（12.7-17.5），HR 0.79[0.64 -0.99]，P=0.0420。 只有EGFR基因突变的患者在治疗中获益（中位PFS16.8个月[12.9-20.4] vs 6.9个月[5.3-7.6，HR 0.25 [0.16-0.39]，P<0.0001；中位总生存期31.4个月[22.2-未达到，vs 20.6个月[14.2 -26.9]，HR0.48[0.27-0.84，P=0.0092）。 222例化疗加安慰剂组患者中，76例（34%）出现严重不良事件报告，化疗联合厄洛替尼组的226例中出现69例（31%）。最常见的3级或以上的不良反应为中性粒细胞减少（65例[29％]和55例[25％]），血小板减少症（32％[14％]和31 [14％]）和贫血（26 [12％]和21 [10％]）。 综上，我们可以看出，对于EGFR突变阳性或EGFR突变状态未知的非小细胞肺癌患者来讲，一线选择化疗和厄洛替尼穿插使用是可行的。

王玉艳 王洁 实际上，脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，8%~10%的肿瘤患者发生伴神经系统症状的脑转移，肺癌患者脑转移占颅内转移瘤的40%~70%，非小细胞肺癌脑转移治疗牵动着临床肿瘤医生的“神经”，目前手术治疗、放疗、化疗和靶向治疗是主要的治疗方法，如何较好地利用目前这些治疗手段较好地治疗脑转移，延长患者生存、保护中枢神经系统功能等，是不可忽视的一大课题，本报特邀权威专家，对脑转移治疗进行全方位解析，关注脑转移，关注脑转移专题。肺癌脑转移发生率占所有实体瘤脑转移的40%~60%，其生物学行为侵袭性强，预后差，常伴患者生活质量的下降。目前，针对脑转移的治疗手段有限，孤立病灶多采用手术或立体定向放疗，而多发病灶，则以全脑放疗为主。由于血脑屏障的天然阻隔作用使得药物治疗一直居于比较次要的地位。理论上，肺癌发生脑转移后，血脑屏障会部分破坏，有利于药物的渗透。但临床实践中，无论是对脑外病灶敏感的药物还是能够完全透过血脑屏障的化疗药物，如亚硝脲类、VM-26等，疗效并不理想。而近年来涌现出的一些新药，如替莫唑胺、培美曲塞以及小分子酪氨酸激酶抑制剂，无疑为脑转移患者带来了一线曙光。 替莫唑胺同步放化疗治疗脑转移疗效显好，替莫唑胺（TMZ）是一种新型的咪唑四嗪类烷化剂，口服吸收完全，生物利用度高，可透过血脑屏障，其在脑胶质瘤中的疗效已获证实，在肺癌等实体瘤脑转移中的疗效亦初显端倪。一项意大利的Ⅱ期研究评价了TMZ单药标准治疗（150~200 mg/m2/d, d1~5,每28天重复）作为非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移挽救治疗的疗效。研究入组30例NSCLC患者，结果显示，脑转移灶客观缓解率（ORR）为10%，总体的至疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）分别为3.6个月和6个月，其中获得客观缓解的患者TTP和OS分别达到了11~19个月和14~24个月。另外一项Ⅱ期研究采用TMZ每日低剂量（75 mg/m2/d, d1~21，每28天重复）的方式治疗复发难治的NSCLC，其中合并脑转移的患者占39%，疾病控制率（DCR）为16.2%，TTP和OS分别为2.4个月和3.3个月。这两项临床研究均显示TMZ作为NSCLC脑转移二线以上的治疗有一定疗效，值得开展Ⅲ期临床研究。 TMZ联合放疗治疗脑转移同样显示出较好的疗效。法国一项Ⅱ期临床研究对50例脑转移的NSCLC患者采用TMZ联合顺铂化疗序贯全脑放疗，结果显示ORR为16%，TTP和OS分别为2.3个月和5个月。而另外两项关于TMZ同期放化疗的Ⅱ期临床研究显示，ORR达到了45%~57.6%，OS更是达到了12~13个月。这几项研究提示同步放化疗可能优于序贯化放疗或单一化疗。另外，TMZ对于脑转移的预防可能也有一定的作用。有研究显示，TMZ联合拓扑替康治疗NSCLC，仅有8%（3/37例）的患者最终出现了脑转移，远远低于其他文献报道的50%的脑转移发生率，提示TMZ可能具有潜在的预防脑转移的作用。TMZ在肺癌脑转移治疗所显示的作用，值得开展进一步的临床试验。基于TMZ在脑瘤和各种脑转移中的表现，2009版NCCN指南将其作为脑部肿瘤的化疗选择之一予以推荐。 培美曲塞治疗脑转移的潜能值得进一步探讨：晚期非鳞NSCLC治疗过程中经常发生症状性脑转移。基于培美曲塞在非鳞NSCLC的治疗优势，近期对两项随机大型临床研究（JMDB, JMEI）进行了回顾性分析，以评估脑转移的发生情况。 一项研究为培美曲塞/顺铂对比吉西他滨/顺铂一线治疗晚期NSCLC的临床试验（Scagliotti JCO2008，1725例），另一项为培美曲塞对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC的临床研究（Hanna JCO2004，571例）。结果显示，培美曲塞可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率（3.0% vs.7.3%，P<0.001），虽然是回顾性研究，只能对症状性脑转移进行分析，但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生。另有小样本研究分析显示，培美曲塞治疗39例晚期NSCLC脑转移的疗效，其有效率为38.4%，疾病控制率为69%,显示出该药对脑转移治疗的良好潜能，但需要进一步前瞻、多中心临床研究来证实。 酪氨酸激酶抑制剂（分子靶向治疗药物：易瑞沙，特罗凯，埃克替尼等）治疗前景较好。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在肺癌治疗中的地位已经明确，因其分子量小，易透过血脑屏障，有望成为肺癌脑转移的有效治疗药物。目前，已有多项研究证实其在肺癌脑转移中的有效性，其中研究较多的是吉非替尼。 日本的一项研究回顾了14例同时存在颅内和颅外转移的NSCLC患者，经吉非替尼治疗后，7例（50%）患者脑外病灶获得客观缓解，其中6例同时获得了脑内病灶的缓解，提示吉非替尼可以较完全地通过血脑屏障。意大利的一项前瞻性Ⅱ期临床研究评价了41例接受吉非替尼治疗的NSCLC脑转移患者，脑转移灶ORR为10%，中位无进展生存期（PFS）和OS分别为3个月和5个月，其中腺癌患者OS相对较长（P=0.04）。 另一项来自中国的前瞻性研究则对入组患者进行了筛选，40例患者均经病理活检和脑MRI证实为肺腺癌脑转移，其中男性、女性分别为22例和18例，中位年龄56岁，从不吸烟者32例，所有患者均接受过化疗，26例曾接受放疗和/或立体定向放疗，所有患者均接受吉非替尼治疗直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。结果显示，有效率为38%，DCR为92%，症状改善或消失者为48%，中位PFS为9个月，中位OS为15个月。皮疹发生率为100%，但均为1~2级。此研究表明，如肺内或其他脑外的转移灶，脑转移患者经过筛选后的疗效优于未经筛选者。其他几项来自中国和日本的回顾性分析亦显示出吉非替尼治疗的良好前景，ORR为31.8%~32%，PFS和OS分别为5~9个月和9.1~15个月。亚组分析显示，皮疹和EGFR突变患者疗效较好。因此，脑转移灶的分子靶向治疗同样需要进行个体化的筛选，EGFR突变或具有特定临床特征的患者接受TKI治疗获益可能更加明显。 近期有研究显示，在EGFR-TKI治疗过程中，肺原发部位肿瘤控制良好，但脑转移灶进展的患者，加大EGFR-TKI剂量强度或可控制脑转移。2011年《Journalof Thoracic Oncology》杂志报道1例大剂量厄洛替尼治疗晚期NSCLC脑转移的患者：女性，52岁，非吸烟者，胸水中找到腺癌细胞，初治时存在无症状性多发脑转移，恶性胸腔积液检查发现EGFR敏感型突变（18外显子G719A）。一线吉非替尼治疗1个月后进展，多种化疗方案治疗后再次进展并出现脑转移症状，行全脑放疗。先后给予厄洛替尼150mg，qd治疗4个月及培美曲塞化疗1周期，脑转移灶仍进展，出现活动障碍及失语。复查显示颅内病灶进展，颅外病灶维持稳定。换大剂量厄洛替尼300mg，qd治疗，2周后症状缓解并复查头MRI提示颅内病灶缩小。后维持大剂量厄洛替尼治疗6个月。此外，2006及2009年《Journal of ClinicalOncology》杂志分别有2例关于大剂量EGFR-TKI治疗难治性NSCLC脑转移患者的报道，显示TKI均对颅内转移病灶达到不同程度的控制。这些研究提示中枢神经系统转移对大剂量EGFR-TKI敏感，可能与高水平血药浓度致中枢神经系统渗透性增加有关。大剂量EGFR-TKI用于难治性中枢神经系统转移和标准剂量EGFR-TKI治疗失败的患者尚有待前瞻性研究证实。 除酪氨酸激酶抑制剂外，其他如靶向基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径的药物亦正在临床前或早期临床研究中。

1. 肿瘤病灶的测量(1)肿瘤病灶基线的定义肿瘤病灶基线分为可测量病灶 ( 至少有一个可测量病灶 )：用常规技术，病灶直径长度 320mm或螺旋CT 310mm的可以精确测量的病灶。不可测量病灶：所有其它病变 (包括小病灶即常规技术长径<20mm或螺旋CT <10mm ) 包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎症乳腺癌、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块和囊性病灶。(2) 测量方法基线和随诊应用同样的技术和方法评估病灶。(a) 临床表浅病灶如可扪及的淋巴结或皮肤结节可作为可测量病灶，皮肤病灶应用有标尺大小的彩色照片。(b) 胸部X片：有清晰明确的病灶可作为可测量病灶，但最好用CT扫描。(c) CT和MRI：对于判断可测量的目标病灶评价疗效，CT和MRI是目前最好的并可重复随诊的方法。对于胸、腹和盆腔，CT和MRI用10mm或更薄的层面扫描，螺旋CT用5mm层面连续扫描，而头颈部及特殊部位要用特殊的方案。(d) 超声捡查：当研究的End poinst是客观肿瘤疗效时，超声波不能用于测量肿瘤病灶，仅可用于测量表浅可扪及的淋巴结、皮下结节和甲状腺结节，亦可用于确认临床查体后浅表病灶的完全消失。(e) 内窥镜和腹腔镜：作为客观肿瘤疗效评价至今尚未广泛充分的应用，仅在有争议的病灶或有明确验证目的高水平的研究中心中应用。这种方法取得的活检标本可证实病理组织上的CR。(f) 肿瘤标志物：不能单独应用判断疗效。但治疗前肿瘤标志物高于正常水平时，临床评价CR时，所有的标志物需恢复正常。疾病进展的要求是肿瘤标志物的增加必须伴有可见病灶进展。(g) 细胞学和病理组织学：在少数病例，细胞学和病理组织学可用于鉴别CR和PR，区分治疗后的良性病变还是残存的恶性病变。治疗中出现的任何渗出，需细胞学区别肿瘤的缓解、稳定及进展。2. 肿瘤缓解的评价(1)肿瘤病灶基线的评价要确立基线的全部肿瘤负荷，对此在其后的测量中进行比较，可测量的目标病灶至少有一个，如是有限的弧立的病灶需组织病理学证实。(a) 可测量的目标病灶：应代表所有累及的器官，每个脏器最多5个病灶，全部病灶总数最多10个作为目标病灶，并在基线时测量并记录。目标病灶应根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择。所有目标病灶的长度总和，作为有效缓解记录的参考基线。(b) 非目标病灶：所有其它病灶应作为非目标病灶并在基线上记录，不需测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失。(2)缓解的标准目标病灶的评价CR ：所有目标病灶消失。PR ：基线病灶长径总和缩小 3 30%。SD ：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。PD ：基线病灶长径总和增加 3 20%或出现新病灶。非目标病灶的评价CR ：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常。PD ：出现一个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展。SD ：一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在。3. 总的疗效评价 (见表1)(1)最佳缓解评估最佳缓解评估是指治疗开始后最小的测量记录直到疾病进展/复发 ( 最小测量记录作为进展的参考 )；虽然没有PD证据，但因全身情况恶化而停止治疗者应为“症状恶化”并在停止治疗后详细记录肿瘤客观进展情况。要明确早期进展、早期死亡及不能评价的病人。在某些情况下，很难辨别残存肿瘤病灶和正常组织，评价CR时，在4周后确认前，应使用细针穿刺或活检检查残存病灶。(2)肿瘤重新评价的频率肿瘤重新评价的频率决定于治疗方案，实际上治疗的获益时间是不清楚的，每2周期(6～8周)的重新评价是合理的，在特殊的情况下应调整为更短或更长的时间。治疗结束后，需重新评价肿瘤决定于临床试验的end points，是缓解率还是到出现事件时间(Time to event、TTE)即到进展/死亡时间(Time to progression、TTP/Time to death、TTD)如为TTP/TTD那需要常规重复的评估，二次评估间隔时间没有严格的规定。(3)确认客观疗效确认的目的是避免RR的偏高，CR、PR肿瘤测量的变化必须反复判断证实，必须在首次评价至少4周后复核确认，由试验方案决定的更长时间的确认同样也是合适的。SD病人在治疗后最少间隔6~8周，病灶测量至少有一次SD。对于以无进展生存(Progression-free survival、PFS)和总生存 (Overall survival、OS)为end points的临床研究并不需要反复的确证肿瘤大小的变化。(4)缓解期 是从首次测量CR或PR时直到首次疾病复发或进展时。(5)稳定期 是从治疗开始到疾病进展的时间，SD期与临床的相关性因不同的肿瘤类型、不同的分化程度而变化。缓解期、稳定期以及PFS受基线评价后随诊频率的影响，由于受到疾病的类型、分期、治疗周期及临床实践等多种因素的影响，至今尚不能确定基本的随诊频率，这在一定程度上影响了试验end points的准确度。(6) PFS/TTP 在一些情况下 ( 如脑肿瘤或非细胞毒药物的研究 ) PFS/TTP可考虑为作为研究的end points，尤其是非细胞毒作用机制的生物药物的初步评估。(7)独立的专家委员会 对于CR、PR是主要的研究end points，强调所有缓解都必须被研究外的独立专家委员会检查。4. 结果报告 试验中的所有病人包括偏离了治疗方案或不合格的病人必须判断对治疗的疗效(Intend to treatment、ITT)，每个病人都必须按如下分类 CR、PR、SD、PD、死于肿瘤、死于毒性、死于其它肿瘤、不明(没有足够的资料评估)。所有符合标准合格的病人都应包括在RR的分析中，所有PD和死亡都应考虑为治疗失败。结论是基于符合标准的病人，其后的进一步分析可在病人的不同亚群中，并提供95%的可信限间隔。5. WHO与RECIST疗效评价标准比较见表2表1总疗效评价目标病灶非目标病灶新病灶总疗效 CR CR 无 CR CR 未达CR/SD 无 PR PR 无PD 无 PR PD 任何 有/无 PD 任何 PD 有/无 PD 任何 任何 有 PDSD 无PD 无 SD表2 WHO与RECIST疗效评价标准比较 疗效 WHO RECIST (两个最大垂直径乘积变化) (最长径总和变化) CR 全部病灶消失维持4周 全部病灶消失维持4周 PR 缩小50%维持4周 缩小30%维持4周 PD 增加25% 增加20% 病灶增加前非CR/PR/SD 病灶增加前非CR/PR/SDSD 非PR/PD 非PR/PD

肿瘤热疗主要是指利用非电离辐射物理因子的生物热效应，使生物组织加热升温(通常为40～44℃)杀灭肿瘤组织或促进肿瘤细胞凋亡，从而达到治疗目的的治疗方法。是继手术、放疗、化疗和生物治疗之后肿瘤的第五大手段。近年来的多项研究发现，热疗和某些化疗药物联合使用时具有明显的协同作用，并且已经取得了令人瞩目的效果。 1热疗与化疗药物可发挥协同抗肿瘤作用 其理论基础为：(1)热疗时细胞膜蛋白受到破坏，通透性增加，有利于化疗药物进入并蓄积于癌细胞内，达到有效药物浓度;(2)加热使蛋白变性，抑制肿瘤细胞对化疗药物损伤的修复，从而逆转肿瘤细胞耐药性。(3)瘤体中心多为乏氧细胞，但由于pH值低对热疗敏感;相反，瘤体外周细胞对化疗敏感，故两者联合起互补作用。细胞内pH值在调节细胞的热敏感性上也起着重要作用。 2热化疗药物的选择 并非所有药物都有热增敏作用，不同作者由于采用的细胞系和试验条件不同，所得研究结果也不尽相同。多数作者公认且已得到证实可与热疗发挥协同作用的药物有铂类、阿霉素等。(1)铂类是临床常用的抗肿瘤药物，在消化道、妇科等常见肿瘤的一线治疗方案中占重要地位。主要通过与DNA结合引起内部或DNA之间交连和(或)DNA与蛋白质之间交连，发挥细胞毒作用。其中顺铂是最早发现的、与热疗有协同作用的药物之一，也是目前临床最常用的腹腔灌注药物。（2)阿霉素目前仍然是主要的抗肿瘤药物之一，具有强烈的细胞毒性作用，是肿瘤细胞有丝分裂S期特异性阻滞药物，而S期对热最敏感;因此热化疗联合既可以提高化疗药物的敏感性，对肿瘤细胞的杀伤作用增强，提高疗效;还可以减少药物剂量，从而减轻化疗的近期和远期不良反应。阿霉素对热疗具有增敏作用。(3)其他研究较多且认为有效的药物还有紫杉醇、羟基喜树碱、环磷酰胺、丝裂霉素等，通过联合热疗，可以提高细胞内药物浓度，降低肿瘤细胞耐药性，增强细胞毒作用减少化疗不良反应。 3热化疗方式的选择 随着热疗设备的发展和技术的进步以及肿瘤热生物学观念的改变，区域深部的热疗和全身热疗已在国内外逐步推广，热疗与化疗联合治疗肿瘤获得了长足的发展，热化疗在临床应用的方式也多种多样：(1)局部热疗与全身化疗联合:对于病灶部位的区域热疗与全身化疗联合治疗中晚期肿瘤的作用，国内外已有较多的报道，其对于一些原发或转移性肿瘤有一定疗效。(2)局部热疗与体腔灌注化疗:对于腹、盆腔的恶性肿瘤，即便实施了根治性的手术，仍有可能出现肿瘤细胞广泛种植转移。腹腔灌注化疗时，血清和腹腔液体中的药物浓度可相差100～1000倍。腹腔热灌注化疗正是利用热疗、局部化疗和腹腔灌洗相结合的作用，因此对中晚期腹腔肿瘤有较好的疗效。 目前晚期癌症的治疗效果均不满意，体外微波热疗被国际上称为肿瘤“绿色疗法”，热化疗是一种综合的抗肿瘤新手段。近年来，在肿瘤热化疗的分子生物学以及细胞和动物实验研究方面进展很快，为我们进一步开展热疗联合化疗的临床试验提供了理论基础和指导。通过对肿瘤热化疗基础研究的不断深入，结合国外热化疗临床应用的成功经验，我们对热化疗的临床设计与应用将更加规范与合理，使更多的肿瘤患者从中受益。

1、肿瘤热疗的概念肿瘤热疗(hyperthermia)是应用各种热源结合现代医疗科技技术对恶性肿瘤进行加温治疗的一种方法。有学者称之为“温热治癌”、“高热治癌”、“透热治癌”等。就热疗本身来讲，它是一种纯物理性治疗，热源包括高频电磁波、红外线、超声波、热水浴等。在对机体加温时，由于肿瘤组织自身的组织结构不健全，散热较正常组织慢，使肿瘤组织的温度较正常组织高出5℃～10℃，而恶性肿瘤细胞对高热敏感，结果是高热后肿瘤细胞被杀死或逐渐凋亡，而正常组织不受损伤。热疗相对放疗、化疗的独特优势在于它无毒副作用，同时，热疗可以增强机体的免疫能力，增加放疗、化疗的疗效，可以减少肿瘤复发，提高肿瘤患者生存质量，延长生存期。2、肿瘤热疗的起源热疗一词源于希腊文，意思是高热或过热。西方的热疗史也可以追溯到5，000年前，那时埃及医生就曾用加温法治疗乳腺肿瘤。古希腊名医Hippocrates(公元前460～370年，医药之父)也用加热疗法治疗肿瘤，他有句座右铭：“药物不能治愈的可用手术治疗，手术不可能治的可用热疗治，热疗不能治的就无法治了”。自1866年以来陆续报道一些恶性肿瘤患者因偶患丹毒、严重感染或曾有高热病史而出现肿瘤消退现象。以后有学者陆续报道用加热合并其他疗法提高了肿瘤的疗效或治愈肿瘤的案例。肿瘤热疗从古老的火针、艾灸、烙铁、药浴到19世纪利用感染丹毒进行全身热疗，一直没有更大的进展，直到20世纪80年代才开始在临床上真正地应用，这经历了几千年的漫长历程。现在热疗已经发展成为一门独立的学科，尽管这门学科仍然不完善，但和肿瘤治疗其他手段一样都会经历幼稚和不成熟阶段，从目前热疗在很多治疗领域的疗效来看，它最终会成为一种极具前途的治疗手段。由于热疗有很多机制和多种生物学效应没有被人们完全掌握，它的疗效特点完全不同于传统的放疗、化疗，这引起很多医学临床学者、生物学家、生物工程学家、免疫学家、物理学家的强烈关注，并投入到相应领域的研究中，这对热疗的发展奠定了良好的发展基础。20世纪80年代，肿瘤热疗虽然在临床上得到了应用，但缺乏基础的生物学研究；虽然涉及生物学领域，但治疗上都属于在物理水平的认识阶段；初步与放疗结合应用得到了良好疗效，但未观察与药物和其他疗法结合应用；所用设备较为原始，类似理疗机器，已开始应用腔内微波、单源旋转超声和13．56MHz射频设备。目前，上海市东方医院应用更先进的8MHz射频肿瘤热疗机(RF8)，安全可靠，效果更好。3、热疗抗肿瘤五大作用1、高热对肿瘤细胞的直接作用研究表明高热可以直接杀死肿瘤细胞，可以抑制脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及蛋白质的合成；高热可以损害细胞膜的正常功能，使细胞膜的通透性发生改变，引起蛋白外溢，核染色质结构发生改变，导致癌细胞的死亡。因为肿瘤组织内部结构不健全，高热时抑制了肿瘤细胞的呼吸，无氧酵解增强使pH下降，又使溶酶体的活性加强，致肿瘤细胞溶解死亡；由于抑制了蛋白质合成也就抑制了肿瘤细胞的增殖，使肿瘤细胞死亡。所有这些均对细胞增殖的S期最敏感，与其他期比较可相差数十至数百倍。因为放射治疗和很多药物都对S期以外的细胞增殖周期效果明显。这样一个互补、协同的关系在临床上有着重要的治疗价值。2、热疗增加化疗效果研究表明，在体外42℃，持续120分钟可以使一些化疗药物的灭癌效果增强10～100倍。在临床实际应用上，热疗与化疗联合应用，其疗效远远大于两种疗效的相加。在达到同一疗效指标的情况下，化疗药物用量可以减少，从而降低了对人体的危害。3、热疗增加放疗效果热疗和放疗在细胞增殖周期的作用位点不同，即热疗敏感的细胞周期放疗治疗不敏感，这样便形成了一种互补的关系，热疗的同时又改变了肿瘤的组织学、生理学特性，这些又能增强放射治疗的效果。4、热疗影响机体免疫在肿瘤组织的特殊生物学特性中有着不同于正常组织反应，结果是加速肿瘤组织的死亡。5、热疗排除体内的毒素人体皮肤为整个躯体提供保护，它既是一个吸收器官也是一个排泄器官。在全身热疗时，人体排出大量汗液，平时不能开放的孔道会得到最大限度的开放，在大量汗液排出的同时会将体内及皮肤吸收的有毒物质排出，这使机体免遭有毒物质刺激而达到预防疾病的目的。4、肿瘤热疗的分类1、全身热疗是指将身体各部都进行加热，使体温均匀升高而达到治疗温度的方法。加热方法有三种，即经体表加热法、体外循环法、生物法(已不用)。体表加热可分为红外线辐射加热、微波加热等，而上世纪80年代所用的热水浴、热蜡浴、电热毯等因有诸多缺陷已经不再应用。目前因红外线辐射加热效果确实、副作用小、易于监测、成本较低而在临床上较多应用。体外循环力加热是指用特殊的设备将体内部分血液泵出体外进行加热到预定温度，而后再灌入体内达到治疗温度的方法，但因设备和成本昂贵不易普及。生物法是指用生物制剂使人体发热的方法，因温度时间不易控制，目前已不被应用。2、区域性热疗是比局部加热范围更大，对身体一部分区域加热的方法。加热方法有微波、射频、区域性热灌注等。由于区域性加热也可以使全身温度升高，目前也有学者用区域性加热进行全身热疗。区域性加热可使机体某一区域温度达到40℃～44℃，多与放疗化疗合并应用以增加热疗效果，治疗范围包括除头颈部肿瘤外的躯干各种早、中、晚期恶性肿瘤。RF8深部肿瘤热疗机具有13厘米加热优势，温度高，部位深，病人耐受好，无不良反应。3、局部热疗加热范围局限于病变和周围小部分正常组织而全身温度无明显升高的加热方法。热源有微波、射频、超声波等，早期局部热疗应用微波较多。局部热疗适应于多种浅表肿瘤，如浅表淋巴结转移癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤及其他在机体浅表部位的肿瘤。5、热疗与放疗有机结合即热放疗局部加热与精确放射治疗有机结合治疗肿瘤，效果显著提高副作用明显降低的治疗新技术，称为热放疗技术（简称热放疗）1、作用机制临床上，热疗经常与放疗合用，热疗可以增敏放疗，它的作用机制可能有以下几个方面：热疗提高肿瘤周边细胞的氧含量，防止缺氧减弱放疗效果，因为放疗对有氧的肿瘤细胞敏感；肿瘤中心的乏氧区对热疗敏感而对放疗不敏感。细胞增殖期(S期)对放疗抗拒，对热疗敏感；有丝分裂期(M期)对射线敏感，对热疗不敏感，这样就形成一个互补关系。热疗抑制放疗后肿瘤组织内细胞DNA的修复，而放疗可以减少肿瘤细胞的热耐受性，这样也形成了一个互补的关系。热疗与放疗结合治疗肿瘤的研究已经有几十年的历史，临床应用取得了令人鼓舞的效果，最新研究成果证实，热放疗具有协同作用、增敏作用和最大的细胞毒效应。1、热放疗适应症适用于除颅内肿瘤以外的全身各部位肿瘤，包括：表浅肿瘤：乳腺癌、皮肤癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤等。深部肿瘤：肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、肠癌及各种转移癌。盆腔内肿瘤：妇科肿瘤、前列腺癌直肠癌等。3、热放疗注意事项（1）治疗过程中，治疗部位有热感是正常的，病人认为热感最舒适为佳。热感强，疗效相对好，但容易烫伤，因此病人切莫强忍。（2）过度肥胖的人会出现皮下疼痛和脂肪硬结，发生率约1%左右。即便出现上述情况，不做特殊治疗数周后也可自行吸收、愈合。（3）治疗前尽量少喝水，尽可能的排尽尿；病人最好穿纯棉衣裤,除去身上携带的一切金属及具有磁性的物品(如:手表,皮带,手机,打火机,戒指,项链等；育龄妇女有节育环者不适合进行盆腔热疗)，以免发生烫伤。

雌二醇，常缩写做E2，是雌激素中生物活性最强的一种，在女性主要由卵巢分泌，它能促进和维持女性生殖器官、乳腺、长骨生长并对维持女性性征起重要作用。妊娠三个月后的妇女也可由胎盘大量产生。在男性主要由肾上腺皮质和睾丸产生，对蛋白质、脂类、水电解质及钙磷代谢起着重要作用。正常妇女月经周期雌二醇参考值：卵泡期：早79.7±3.8pg/ml；晚144±10.3pg/ml排卵期：214.1±27pg/ml黄体期：早122.7±8.2pg/ml；中184±7.0pg/ml；晚106±8.4pg/ml。绝经期：6.3±4.4pg/ml正常男性：25.5±7.8pg/ml雌二醇测定的临床意义如下：(1)青春期前，如雌二醇含量升高，有助于女性性早熟的诊断。(2)在月经周期，动态观察雌二醇水平，可协助判断和确定排卵的时间。在排卵前雌二醇多在360pg/ml左右，而当LH峰值出现的当天，雌二醇则下降，次日达到最低点。(3)正常妊娠期间，血液中的雌二醇含量随怀孕周期而增高，双胎和多胎妊娠时升高更为明显。一般的，绝经标准是E2低于30PG/ml（110pmol/ml）,同时血清FSH＞40U/l。需满足以下条件：l1.双侧卵巢切除术后l2.年龄≥60岁l3.年龄＜60岁，自然停经≥12月，在近一年内未接受化疗、TAM、法乐通或卵巢去势的情况下，FSH（＞40 u/l）和E2(＜110pmol/l、30pg/l)水平在绝经后范围内。l4.年龄＜60岁正在服用TAM或法乐通的患者FSH和E2水平在绝经后范围内。